2023年，被视为国产创新药“出海”元年。
　　国内药企要想获得更多的商业化机会，出海是必经之路，“不出海就出局”一度成为圈内箴言。
　　近日，恒瑞医药（600276.SH）向红星资本局表示，国外成熟市场对创新药的价值实现是每个公司都必须去完成的。“一方面，通过对外合作，可以与国外公司对创新项目进行风险共担，公司可以通过首付和里程碑收入对研发费用实现相应补偿；另一方面，通过对外合作可以学习更多海外企业的先进经验，提升自己的研发能力。”
　　2023年，国内药企出海事项不断增加，甚至刷新首付款纪录。红星资本局注意到，相较于压力更大的在海外自建团队，国内不少药企选择与跨国巨头合作，加速出海。
　　不过，有人欢喜有人愁，在出海过程中遭遇“退货”已不是新鲜事。某医药首席分析师曾告诉红星资本局，创新药产业红利有所降温之下，等待创新药市场产品出新，或许还需两年左右。
　　而相较于同行“挤破头”的欧美市场，到潜力空间较大的东南亚市场“掘金”，已成为国内多家药企的第二选择。
“凌寒盛开”
对外授权数量直线上升
首付款纪录被刷新
　　出海表现从“冷”到“热”，在2023年表现得尤为明显。
　　医药魔方数据显示，2023年国内共发生近70笔创新药license out（对外授权）交易。无论是从交易金额来看还是从首付款来看，前15名中，上半年的占比都不足一半。
　　出海真正走向高潮，始于2023年10月。
　　2023年10月30日，恒瑞医药公告与默克公司达成协议，将具有自主知识产权的1类新药HRS-1167片和注射用SHR-A1904项目有偿许可给默克公司。这也是恒瑞医药首次与全球大型跨国企业达成战略合作。
　　根据协议条款，潜在付款总额或将达14亿欧元。“医药一哥”的名头不仅博得了广泛关注，同时也给市场及后来者带去了慰藉，创新药出海或将迎来厚积薄发的时刻。
　　近来，谈到与默克公司的合作，恒瑞医药方面回应红星资本局称，国外成熟市场对创新药的价值实现是每个公司都必须去完成的。
　　“一方面，通过对外合作，可以与国外公司对创新项目进行风险共担，公司可以通过首付和里程碑收入对研发费用实现相应补偿；另一方面，通过对外合作可以学习更多海外企业的先进经验，提升自己的研发能力。”
　　此后，传奇生物、和誉医药（02256.HK）、百利天恒（688506.SH）等陆续公布项目出海。药物类型也从PD-1到ADC（抗体偶联药物），再到当下最为火热的GLP-1（受体激动剂），多方面覆盖。
　　数据显示，总金额TOP15中，ADC成为授权最多的药物类型，共有8笔交易涉及ADC，交易总金额超过180亿美元。
　　其中，百利天恒刷新了我国创新药授权“出海”首付款纪录。
　　2023年12月12日，百利天恒披露，公司全资子公司SystImmune与百时美施贵宝（BMS）就BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）项目达成许可与合作协议。根据协议，BMS将支付8亿美元首付款，潜在总交易额最高可达84亿美元。
“借力打力”
乘跨国巨头之帆远航
逐步降价是规律
　　出海之前，企业需考虑以何种方式进行，或海外自建研发销售团队，或授权海外同行。
　　从现有的经验来看，大多数选择了与MNC（跨国药企）合作，共享商业利益，业内也称之为“借船出海”。业内人士也向红星资本局表示，并购与对外商务合作已成生物医药产业热门话题，国际商务开发越来越活跃。
　　传奇生物选择与诺华合作，翰森制药（03692.HK）、药明生物（02269.HK）选择与葛兰素史克合作，诚益生物选择与阿斯利康合作，亨利医药选择与诺和诺德合作……
　　部分药企与跨国药企的合作更为“深度”，不仅限于具有商业化潜力的创新药项目，还有股份。
　　此前，科伦药业（002422.SZ）控股子公司科伦博泰生物（06990.HK）已就九项ADC资产，与默沙东达成许可及合作协议。紧接着就在2023年初公布了科伦博泰生物港交所上市预案。
　　红星资本局曾报道，该上市预案首次披露了默沙东的股权份额——持股比例6.95%，为科伦博泰的第二大股东。
　　一段时间内，医药行业也流传着“跨国药企扫货”的说法。
　　从形式上来说，除了上述仍在研发阶段的药物，也有药企通过自主研发实现海外上市。
　　2023年11月，传奇生物与诺华就其DLL3 CAR-T疗法达成了独家全球许可协议，包括自体实体瘤CAR-T细胞疗法LB2102。CAR-T无疑是当下最为火热的疗法之一，由于造价高昂，也有着“百万疗法”之称。
　　与诺华达成协议之前，传奇生物已于2022年实现CAR-T细胞疗法产品西达基奥仑赛获FDA批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，合作方为强生。
　　由于该药通过自主研发而成，同时还是国内首个出海的CAR-T疗法产品，在国产创新药出海领域有着里程碑式的意义。
　　不过，对于CAR-T疗法动辄百万的现状，也导致其很难在医保谈判中成功并实现大幅降价。
　　恒瑞医药董事、副总经理、研发负责人张连山近日接受红星资本局采访时表示，从以往的规律来看，一个全新领域的创新药上市，一般都会经历刚开始价格很高，随着产能逐步释放、覆盖的患者人群逐步增加，成本也逐步下降，价格也逐渐下来的过程。
　　张连山表示，CAR-T也符合这一创新药定价规律，随着使用患者的增多，价格会逐步下降，加上产能扩大，未来价格可能会出现合理地下调。
“痼疾难除”
靶点扎堆，有的惨遭“退货”
　　复制先行者的成功路径，在医药行业无疑是非常困难的。近年来，医药出海也出现过“遭退货”现象。
　　2023年7月，百济神州（688235.SH；06160.HK；BGNE.US）全资间接子公司BeiGene Switzerland GmbH与诺华签署了《共同终止和释放协议》，诺华不再享有独家的、基于时间的与百济神州共同开发欧司珀利单抗的选择权；
　　2023年9月22日，天境生物宣布艾伯维终止CD47抗体合作协议，该决定由艾伯维基于此前的项目终止和策略调整所作出；
　　2023年10月，科伦博泰生物收到默沙东正式书面通知，默沙东决定终止科伦博泰生物向其授予的两项临床前ADC项目的合作；
　　2024年1月，君实生物(688180.SH；01877.HK)公告，收到 Coherus BioSciences, Inc.关于终止重组人源化抗TIGIT单克隆抗体（项目代号：JS006）许可合作的通知函，许可终止自公司收到通知函起六个月后生效……
　　不少业内人士向红星资本局表示，此前随着资本热捧加剧，国内创新药靶点扎堆的问题逐渐显现。
　　某医药首席分析师曾告诉红星资本局，自2021年7月，CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》后，市场对于产品新靶点的稀缺性和独家性要求更高，此前轰轰烈烈的创新药产业链红利盛况不再。“可以看到的是，目前已经出现了部分药企一级市场融资积极性不高、IPO暂停、二级市场表现差等情况，进一步导致医药研发早期项目搁置。”
　　该首席分析师估计，等待创新药市场产品出新，或许还需两年左右。
　　具体到创新药领域更具潜力的药物，张连山认为靶向KRAS-G12D的药物在肿瘤治疗中拥有广阔的应用前景。
　　“KRAS是肿瘤中突变最为广泛的癌基因之一，KRAS突变在胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌中最为常见。KRAS突变在肿瘤中的重要作用已经得到了广泛共识，但是长期以来，KRAS突变体被认为是一个难以靶向的靶点。目前有两款针对KRAS G12C突变的药物获批上市，但是KRAS不仅有G12C突变，还有G12D、G12V以及G13D突变等，临床需求远远没有被满足。在所有KRAS G12D突变中，以胰腺癌的突变发生率最高，其次为结直肠癌和非小细胞肺癌。”
“出发下一站”
药企也要转战东南亚？
　　不过，欧美并非出海的唯一选择，近年来已有多家药企到东南亚“发展”。
　　截至目前，已有药明康德（603259.SH；02359.HK）、药明生物、君实生物、康方生物（09926.HK）等企业前往东南亚建设基地、开拓销售市场等。相较于欧美的“卷”，东南亚被视为“待开发”区域，存在不少机会。
　　据万泰生物（603392.SH）披露，自2021年10月以来，公司在摩洛哥、泰国、尼泊尔、哈萨克斯坦、印尼、马来西亚、柬埔寨、肯尼亚等国都进行了二价HPV疫苗的注册申报。
　　2023年3月，国产PD-1“四小龙之一”的君实生物与康联达生技在新加坡举办签约仪式。双方宣布，将设立合资公司在东南亚地区9个国家，包括泰国、文莱、柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、越南，对抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗（商品名：拓益）进行合作开发和商业化。
　　时任君实生物首席执行官的李宁表示，东南亚地区拥有蓬勃的医药创新氛围、灵活的药品监管政策和多层次的支付体系，是极具潜能的创新药新兴市场。
　　由于东南亚的饮食生活习惯与国内相似，高发疾病类型也趋同，这也给国内药企带去了“掘金”的可能。
　　另外，金斯瑞亚太地区部总裁王劲松曾在接受媒体采访时表示，在东南亚市场中，尤其看好新加坡。其称，体外诊断、细胞基因疗法和创新生物制药等领域，新加坡和东南亚已经成为全球生物科技和医疗健康产业的重要中心之一。加之其地理位置优越，有益于扩大亚太区域业务。
（文章来源：红星资本局）